Η μικροκεφαλία είναι μία διαταραχή που χαρακτηρίζεται από το μικρό μέγεθος της κεφαλής και του εγκέφαλου των πασχόντων. Τα πάσχοντα βρέφη έχουν μικρότερη περίμετρο κεφαλής σε σύγκριση με τα βρέφη αντίστοιχου φύλου και ηλικίας, ενώ ο εγκέφαλός τους παρότι έχει μικρότερο όγκο από το σύνηθες, δεν εμφανίζει σημαντικές δομικές ανωμαλίες. Η κεφαλή και ο εγκέφαλος αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας και της εφηβείας, αλλά εξακολουθούν να παρουσιάζουν μικρότερο μέγεθος από το φυσιολογικό. Η διαταραχή προκαλεί ήπια έως μέτρια νοητική υστέρηση, καθώς και καθυστέρηση λόγου, γλωσσικών και κινητικών δεξιοτήτων. Ορισμένοι πάσχοντες έχουν επίσης στενό και επικλινές μέτωπο, χαμηλό ανάστημα, ήπιους σπασμούς, καθώς και προβλήματα προσοχής ή συμπεριφοράς.
Μικροκεφαλία παρατηρείται και στην περίπτωση της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής υποπλασίας, δηλαδή της μειωμένης ανάπτυξης της γέφυρας και την παρεγκεφαλίδας του εγκεφάλου. Αυτή η μορφή μικροκεφαλίας συνήθως δεν είναι εμφανής κατά τη γέννηση, αλλά γίνεται αισθητή στην βρεφική και πρώιμη παιδική ηλικία. Χαρακτηρίζεται από καθυστερημένη ανάπτυξη, κινητικά προβλήματα και νοητική υστέρηση των πασχόντων, οι οποίοι συνήθως επιβιώνουν μόνο μέχρι την παιδική ηλικία. Η γεφυροπαρεγκεφαλιδική υποπλασία διακρίνεται σε τουλάχιστον δέκα τύπους, αλλά δύο είναι οι κυριότεροι. Οι πάσχοντες από γεφυροπαρεγκεφαλιδική υποπλασία τύπου 1 εμφανίζουν επίσης έντονα κινητικά προβλήματα λόγω απώλειας των κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού, υποτονία, καθώς και οπτικά, αναπνευστικά και διατροφικά προβλήματα.
Οι πάσχοντες από γεφυροπαρεγκεφαλιδική υποπλασία τύπου 2 εμφανίζουν κινητικά προβλήματα, αδυναμία λόγου και επικοινωνίας, γενικευμένους σπασμούς στη βρεφική ηλικία, προβλήματα όρασης, καθώς και χορεία, δυστονία, σπαστικότητα μέχρι και επιληπτικές κρίσεις.
Και οι δύο παθολογικές καταστάσεις παρουσιάζουν αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα, που σημαίνει ότι είναι απαραίτητη η παρουσία δύο μεταλλάξεων στο υπεύθυνο γονίδιο για την εκδήλωσή τους. Οι γονείς ενός πάσχοντος ατόμου είναι φορείς μετάλλαξης, αλλά τυπικά δεν παρουσιάζουν συμπτώματα της πάθησης.
Η μικροκεφαλία μπορεί να προκύψει από μεταλλάξεις σε τουλάχιστον τέσσερα γονίδια. Τα γονίδια MCPH1, CENPJ, STIL και CDK5RAP2 παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, ιδιαίτερα στον καθορισμό του μεγέθους του. Οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από αυτά τα γονίδια βοηθούν στη ρύθμιση της κυτταρικής διαίρεσης στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο, ενώ η παρουσία μεταλλάξεων σε αυτά μπορεί να βλάψει την ανωτέρω διαδικασία, οδηγώντας στη γέννηση βρεφών με λιγότερους νευρώνες από το φυσιολογικό, με ασυνήθιστα μικρό μέγεθος εγκεφάλου και κεφαλής, με νοητική υστέρηση και αναπτυξιακή καθυστέρηση.
Η γεφυροπαρεγκεφαλιδική υποπλασία τύπου 1 μπορεί να προκύψει από μεταλλάξεις κυρίως των γονιδίων TSEN54, RARS2 και VRK1, ενώ η γεφυροπαρεγκεφαλιδική υποπλασία τύπου 2 από μεταλλάξεις στα γονίδια TSEN54, TSEN2 και TSEN34. Οι υπόλοιποι τύποι γεφυροπαρεγκεφαλιδικής υποπλασίας προκαλούνται από μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια (ASPM, ATR, BUB1B, CASK, CEP152, LIG4, MCPH1, MED17, NHEJ1, PCNT, PNKP, PQBP1, SLC25A19, WDR62). Σε ορισμένες περιπτώσεις, η γενετική αιτία είναι άγνωστη. Τα ανωτέρω γονίδια παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη και επιβίωση των νευρώνων, καθώς και στην επεξεργασία των μορίων RNA. Η παρουσία μεταλλάξεων στα γονίδια αυτά μπορεί να προκαλέσει λάθη στην επεξεργασία του RNA, με άμεσες συνέπειες στην ανάπτυξη των νευρώνων σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου.
