Στη δημιουργία νέων θεραπευτικών ουσιών, οι οποίες προστατεύουν τον νευρικό ιστό από τις διαδικασίες νευροεκφύλισης, στοχεύει έρευνα επιστημόνων της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης και του Ιδρύματος Τεχνολογίας & Έρευνας (ΙΤΕ) σε συνεργασία με το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών (ΕΙΕ) στην Αθήνα.
Οι επιστήμονες μελετούν τη δραστικότητα μιας συνθετικής ουσίας, της ΒΜΝ27, σε πειραματικά μοντέλα ποντικών, των νευροεκφυλιστικών νόσων του ανθρώπου, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, η εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, η νόσος του κινητικού νευρώνα (ALS), καθώς και η Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣΚΠ). Η ΒΜΝ27 είναι μία συνθετική μικρονευροτροφίνη.
Για τις θεραπευτικές εφαρμογές των μικρονευροτροφινών και για την νευροαναγεννητική και νευροπροστατευτική δράση των νευροτροφινών, καθώς και για τις έρευνες που γίνονται για τη δημιουργία νέων θεραπευτικών ουσιών κατά των νευροεκφυλιστικών νόσων, μιλά στο ΑΠΕ-ΜΠΕ ο καθηγητής Φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κρήτης και ερευνητής στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας του ΙΤΕ, Αχιλλέας Γραβάνης. Τα πρώτα αποτελέσματα του συνεργατικού αυτού ερευνητικού προγράμματος δημοσιεύτηκαν την προηγούμενη εβδομάδα στο επιστημονικό περιοδικό Neuropharmacology (Pediaditakis et al, 2016)
Τι είναι οι νευροτροφίνες;
«Οι ενδογενείς νευροτροφίνες είναι πολυπεπτιδικές μεγαλομοριακές ουσίες, πολύ σημαντικές για την ανάπτυξη, τη διατήρηση και την προστασία της εγκεφαλικής ουσίας από τη στιγμή που θα γεννηθούμε μέχρι τα βαθιά γεράματα. Έχουν νευροπροστατευτική και νευροαναγεννητική δράση. Δυστυχώς αυτές οι ουσίες είναι μεγαλομοριακές και δεν μπορούμε να τις χρησιμοποιήσουμε σαν φάρμακα, διότι δεν διέρχονται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό που προστατεύει τον εγκέφαλο από ό,τι είναι τοξικό στο περιβάλλον. Η προσπάθειά μας εστιάζει στο να φτιάξουμε μικρά συνθετικά μόρια, τα οποία ονομάζουμε μικρονευροτροφίνες που είναι μικρότερα σε όγκο και επειδή είναι αρκετά λιπόφιλα είναι πολύ ικανά να διέλθουν τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και στην ουσία να μιμηθούν τις νευροπροστατευτικές και νευροαναγεννητικές δράσεις των ενδογενών μεγαλομοριακών νευροτροφινών. Μία από τις ουσίες που έχουμε συνθέσει είναι η μικρονευροτροφίνη ΒΜΝ27» εξηγεί κ. Γραβάνης.
Ποιος είναι ο στόχος της έρευνας;
Όπως εξηγεί ο κ. Γραβάνης, ο στόχος μας είναι να μιμηθούμε με φαρμακολογικό τρόπο τη νευροπροστατευτική δράση που υπάρχει ούτως ή άλλως από την αρχή της γεννήσεώς μας μέχρι τα γεράματα στον εγκέφαλο, η οποία ελέγχεται από τις νευροτροφίνες. Δυστυχώς σε πάρα πολλά νευροεκφυλιστικά νοσήματα η εγκεφαλική παραγωγή των νευροτροφινών ελαττώνεται σημαντικά με συνέπεια η εγκεφαλική ουσία να αφήνεται σε διάφορες κυτταροτοξικές προκλήσεις χωρίς προστασία. Επιδιώκουμε αφενός να αναστείλουμε την διαδικασία της εκφύλισης του νευρικού ιστού, η οποία έχει ήδη ξεκινήσει, οπότε στην ουσία η δράση αυτή είναι νευροπροστατευτική, και αφετέρου να προσπαθήσουμε να βοηθήσουμε τον εγκέφαλο, ώστε να κάνει ο ίδιος αυτοεπιδιόρθωση της βλάβης του. Ο μηχανισμός με τον οποίο επιδιώκουμε να το πετύχουμε αυτό είναι να διεγείρουμε τόσο σε αριθμό όσο και σε δραστικότητα τα ενδογενή νευρικά βλαστικά κύτταρα που όλοι μας έχουμε στον νευρικό μας ιστό (εγκέφαλος, νωτιαίος μυελός, περιφερικά νεύρα) και τα οποία μας συνοδεύουν μέχρι το βαθύ γήρας. Τα κύτταρα αυτά έχουν τη δυνατότητα να παράξουν εκ νέου νευρικό ιστό και άρα να αντικαταστήσουν το αντίστοιχο ο οποίος καταστρέφεται, λόγω της εκφύλισης είτε από κάποιο νευροεκφυλιστικό νόσημα είτε και λόγω γήρανσης. Προσπαθούμε, λοιπόν, να μελετήσουμε με ποιον μηχανισμό πολλαπλασιάζονται αυτά τα νευρικά βλαστικά κύτταρα, να διεγείρουμε φαρμακολογικά τον πολλαπλασιασμό τους και να τα ωθήσουμε να μεταναστεύσουν στις περιοχές του εγκεφάλου που πάσχουν. Αυτό προσπαθούμε να το κάνουμε όχι όπως συνήθως συζητιέται κατά κόρον τα τελευταία χρόνια με την εμφύτευση νευρικών βλαστικών κυττάρων που είναι πάρα πολύ δύσκολο να επιτευχθεί ειδικά στον εγκέφαλο, αλλά με τη δημιουργία μικρών μορίων που μιμούνται τις νευροτροφίνες, οι οποίες είναι οι πιο ισχυροί διεγέρτες τους και οι αναγεννητικοί παράγοντες του νευρικού συστήματος.
Στη θεραπεία ποιων παθήσεων επικεντρώνεται η έρευνα;
Η βασική μας έρευνα αυτή τη στιγμή γίνεται για τη νόσο του κινητικού νευρώνα, τη νόσο ALS όπως λέγεται. Έχουμε χρηματοδοτηθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για να φτιάξουμε σε συνεργασία με το ΜΙΤ στη Βοστώνη τρισδιάστατη δομή, η οποία φιλοξενεί ανθρώπινους κινητικούς νευρώνες από ασθενείς με ALS. Η ιδέα είναι να δημιουργήσουμε μία ανθρώπινη πειραματική πλατφόρμα για να βρούμε καινούργια φάρμακα ή και να μελετήσουμε την παθοφυσιολογία της νόσου όχι πλέον σε πειραματόζωα αλλά χρησιμοποιώντας τρισδιάστατες καλλιέργειες ανθρώπινων κινητικών νευρώνων και αστροκυττάρων, σε συνεργασία με το Ινστιτούτο Βλαστικών Κυττάρων του Παν/μιου Harvard και τον καθηγητή Lεε Rubin.
Μία από τις μικρονευροτροφίνες που έχουμε αναπτύξει με την διευθύντρια Ερευνών του ΕΙΕ δρ. Θεοδώρα Καλογεροπούλου, η ΒΝΝ27, έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε ένα πειραματικό μοντέλο στον ποντικό που σχετίζονται με τη Σκλήρυνση κατά Πλάκας. Αφορά την καταστροφή της μυελίνης με την νευροτοξίνη κουπριζόνη και γίνεται σε συνεργασία με την ομάδα της καθηγήτριας της Ιατρικής Σχολής Κρήτης Δόμνας Καραγωγέως. Έχουμε δει προς το παρόν στα πειραματόζωα και μόνο, ότι η BMN27 είναι εξαιρετικά αποτελεσματική να προστατεύσει τα πειραματόζωα από την διαδικάσια απομυελίνωσης, σημειώνει ο καθηγητής. Έπισης, η ομάδα του επίκουρου καθηγητή Φαρμακολογίας του Παεπιστημίου Κρήτης Ιωάννη Χαραλαμπόπουλου μελετά την αποτελεσματικότητα της μικρονευροτροφίνης ΒΝΝ27 στην προστασία του εγκεφάλου των διαγονιδιακών ποντικών 5xFAD που είναι πειραματικό μοντέλο της νόσου Αλτζχάιμερ.
Ένας άλλος θεραπευτικός στόχος είναι η εκφύλιση της αμφιβληστροειδούς, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαβητοπάθεια. Μελετούμε τη δραστικότητα της BMN27 σε ένα πειραματικό μοντέλο ωχροπάθειας σε ποντικούς που πειραματικά οδηγούνται σε σακχαρώδη διαβήτη σε συνεργασία με την ομάδα της δρος Κυριακής Θερμού, καθηγήτριας Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής Κρήτης. Έχουμε βάσιμες ελπίδες ότι στα επόμενα χρόνια θα αναπτύξουμε σε μορφή κολύριου μια από τις μικρονευροτροφίνες που διαπερνούν στο εσωτερικό του οφθαλμού, ώστε να προστατεύσουμε τους διαβητικούς ασθενείς που χάνουν την όρασή τους από την εκφύλιση της ωχράς. Στόχος είναι να περιορίσουμε τη βλάβη και να ελαττώσουμε τον βαθμό απώλειας της οπτικής τους ικανότητας. Θα το γνωρίζουμε αυτό με ασφάλεια μετά από την κλινική δοκιμασία των μικρονευροτροφινών στον ανθρωπο. Είναι γνωστό ότι πολλές ουσίες δραστικές στα πειραματόζωα δεν έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα στον ανθρωπο. Θέλω να τονίσω ότι 9 στα 10 συνθετικά μόρια τα οποία είναι αποτελεσματικά στα πειραματικά μοντέλα των ζώων δεν αποδεικνύονται εξίσου αποτελεσματικά στον άνθρωπο. Γι αυτό θα πρέπει να είμαστε πολύ συγκρατημένοι, σεβόμενοι τους ασθενείς οι οποίοι περιμένουν με αγωνία βοήθεια από την βιοιατρική έρευνα.
Σε ποιο στάδιο βρίσκονται οι μελέτες;
Οι μελέτες είναι όλες σε προκλινικό στάδιο, δηλαδή στο να αποδείξουμε ότι είναι δραστικές σε πειραματικά μοντέλα πειραματοζώων που μιμούνται τις ανθρώπινες ασθένειες. Ειδικά για τη μία από τις μικρονευροτροφίνες, την BMN27, προχωρούμε στην Αμερική να τη δοκιμάσουμε σε υγιείς εθελοντές προσδιορίζοντας κατ΄αρχάς το κατά πόσον είναι τοξική ή όχι στον άνθρωπο και ποια είναι η φαρμακοκινητική της συμπεριφορά στον άνθρωπο με απώτερο στόχο μέσα στον επόμενο ενάμιση χρόνο, αν όλα πάνε καλά και δεν είναι τοξική ουσία όπως στα πειραματόζωα, να τη χορηγήσουμε σε ασθενείς.
Είναι μια καινούργια φαρμακολογική προσέγγιση της νευροεκφύλισης και νευροπροστασίας και ελπίζουμε ότι αυτά που βλέπουμε στα πειραματόζωα θα μπορέσουμε στα επόμενα 2-3 χρόνια να τα αναπαράγουμε στους ασθενείς τονίζοντας πάντα τον οριακό παράγοντα μη τοξικότητας στον άνθρωπο. Αυτή είναι εκ των ων ουκ άνευ συνθήκη, ως εκ τούτου όλη μας η προσπάθεια αυτή τη περίοδο είναι να προχωρήσουμε σε κλινική δοκιμασία φάσης «Αντιλαμβάνεστε ότι αν η ουσία δεν είναι τοξική στους υγιείς εθελοντές διαμορφώνει τις συνθήκες να δοκιμαστεί κλινικά σε ασθενείς με νευροεκφυλιστικές νόσους» τονίζει ο κ. Γραβάνης.
Στόχος είναι η αιτία ή τα συμπτώματα των νευροεκφυλιστικών παθήσεων;
Ο κ. Γραβάνης καταλήγει: «Δυστυχώς σε καμία από τις νευροεκφυλιστικές νόσους δεν γνωρίζουμε την ακριβή της αιτιολογία, ώστε να αναπτύξουμε εξειδικεύμενα φάρμακα. Ως εκ τούτου η ομάδα μας εστιάζει στην αναστολή και επιδιόρθωση της βασικής κοινής βλάβης όλων αυτών των νοσημάτων που είναι ο αποπτωτικός κυρίως θάνατος των νευρώνων, ανεξάρτητα αιτίας. Όμως το να αναστείλεις τα αποτελέσματα της βλάβης δεν αναστέλλεις ταυτόχρονα τη συνέχιση της, διότι η αιτία συνεχίζει να δρα στο υπόβαθρο. Γίνεται τεράστια ερευνητική προσπάθεια διεθνώς τα τελευταία χρόνια στη μοριακή νευροβιολογία, στη νευρογενετική και στην νευροφυσιολογία της νευροεκφύλισης και είμαι πολύ αισιόδοξος ότι στα επόμενα 5-10 χρόνια θα αλλάξουν ριζικά οι σημερινές συμπτωματικές θεραπείες. Με τη διασαφήνιση των αιτίων των ανωτέρω νόσων θα περάσουμε πλέον σε συστηματικές θεραπείες επιδιόρθωσης των αιτίων που τις προκαλούν. Οι βασικές και κλινικές μελέτες των τελευταίων χρόνων δημιουργούν αισιοδοξία ότι τα επόμενα χρόνια θα έχουμε πολύ διαφορετικές, πολύ πιο εστιασμένες θεραπείες της νευροεκφύλισης, οι οποίες θα στοχεύουν την αιτία και όχι τα κλινικά συμπτώματα».
