Μια πειραματική θεραπεία γονιδιωματικής επεξεργασίας που στοχεύει στη μακροπρόθεσμη μείωση της κακής χοληστερόλης μετά από μία μόνο έγχυση ξεκίνησε θετικά σε μια πρώιμη κλινική δοκιμή.

Οι ερευνητές που διεξάγουν μια δοκιμή ασφάλειας Φάσης Ι για το φάρμακο, με την ονομασία VERVE-102, δημοσίευσαν αυτή την εβδομάδα ενδιάμεσα αποτελέσματα από 35 μόλις ασθενείς στο New England Journal of Medicine. Αν και οι αριθμοί είναι μικροί και η ανάλυση προκαταρκτική, το VERVE-102 φάνηκε ασφαλές, χωρίς να αναφερθούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία, ακόμη και στις μεγαλύτερες δόσεις. Το πιο σημαντικό εύρημα ήταν μια προσωρινή, ήπια αύξηση ενός ηπατικού ενζύμου, η οποία υποδηλώνει μικρή βλάβη στο ήπαρ, όπου δρα το φάρμακο.

Ο μικρός όγκος δεδομένων υποδηλώνει επίσης ότι το φάρμακο είναι αποτελεσματικό. Η υποομάδα των συμμετεχόντων που έλαβε τη μεγαλύτερη δόση είδε την κακή χοληστερόλη της —δηλαδή τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας ή LDL— να μειώνεται κατά 62 τοις εκατό, σε έναν μέσο όρο 78 mg ανά δεκατόλιτρο (dl). Για άτομα με υψηλή χοληστερόλη —όπως οι συμμετέχοντες στη δοκιμή— μια μείωση αυτού του μεγέθους θα μπορούσε να μειώσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου από τη συσσώρευση πλάκας στις αρτηρίες κατά περίπου 50 τοις εκατό, εάν διατηρηθεί για πάνω από 20 χρόνια. Η δοκιμή διαθέτει μέχρι στιγμής δεδομένα παρακολούθησης έως και 18 μηνών, αλλά από αυτά, τα θετικά αποτελέσματα του VERVE-102 φαίνεται να διατηρούνται. Οι μειώσεις της LDL έχουν διατηρηθεί σε όλες τις υποομάδες.

Χορήγηση γονιδιωματικής επεξεργασίας

Το VERVE-102 λειτουργεί χρησιμοποιώντας έναν σχεδιασμό γονιδιωματικής επεξεργασίας βασισμένο σε mRNA. Το mRNA είναι συσκευασμένο σε νανοσωματίδια που φέρουν δείκτες οι οποίοι τους επιτρέπουν να προσλαμβάνονται εύκολα από τα ηπατικά κύτταρα, τα οποία παίζουν κεντρικό ρόλο στον μεταβολισμό της χοληστερόλης. Το mRNA παρέχει στο κύτταρο οδηγίες για τη δημιουργία ενός μοριακού μηχανισμού που μπορεί να αλλάξει μια μεμονωμένη βάση στο DNA, ο οποίος ονομάζεται πρωτεΐνη επεξεργασίας βάσης αδενίνης (adenine base-editor protein). Φέρει ένα τροποποιημένο τμήμα του μηχανισμού γονιδιωματικής επεξεργασίας CRISPR-Cas9 που χαράσσει (κόβει) έναν μονό κλώνο DNA. Το πακέτο νανοσωματιδίων παρέχει επίσης ένα οδηγό RNA (guide RNA) που κατευθύνει την πρωτεΐνη επεξεργασίας βάσης να κάνει μια συγκεκριμένη αλλαγή βάσης και μια χάραξη σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο.

Αυτό το γονίδιο-στόχος είναι εκείνο που κωδικοποιεί την πρωτεϊνική κομβερτάση σουμπτιλισίνη/κεξίνη τύπου 9 (PCSK9). Αυτό το ένζυμο παίζει ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων της LDL στο αίμα. Συγκεκριμένα, προωθεί την καταστροφή των υποδοχέων LDL στα ηπατικά κύτταρα, οι οποίοι διαφορετικά θα βοηθούσαν στην απομάκρυνση της LDL από την κυκλοφορία. Έτσι, τα άτομα που έχουν υπερδραστήριες εκδοχές της PCSK9 έχουν λιγότερους υποδοχείς LDL και υψηλότερα επίπεδα LDL στο αίμα τους. Όσοι έχουν ελαττωματικές εκδοχές της PCSK9 έχουν χαμηλότερα επίπεδα LDL. Αυτό είναι γνωστό εδώ και χρόνια, καθιστώντας την PCSK9 έναν καλά εδραιωμένο στόχο. Πολλά φάρμακα που χρησιμοποιούνται ήδη για τη θεραπεία της υψηλής χοληστερόλης λειτουργούν παρεμποδίζοντας την PCSK9.

Με το VERVE-102, ωστόσο, ο στόχος είναι να απενεργοποιηθεί μόνιμα το γονίδιο που κωδικοποιεί την PCSK9. Συγκεκριμένα, το οδηγό RNA κατευθύνει την πρωτεΐνη επεξεργασίας βάσης αδενίνης να αλλάξει μια μεμονωμένη βάση στο γονίδιο PCSK9, με τέτοιο τρόπο ώστε να αναγκάσει τον κυτταρικό μηχανισμό να διαβάσει πρόωρα ένα σήμα τερματισμού (stop signal), και έτσι το ένζυμο δεν παράγεται.

Στη δοκιμή, στους πρώτους 35 ασθενείς δόθηκαν διαφορετικές δόσεις, ώστε οι ερευνητές να μπορέσουν να ελέγξουν σταδιακά την ασφάλεια. Οι πρώτοι τέσσερις συμμετέχοντες ξεκίνησαν με τη χαμηλότερη δόση των 0,3 mg ανά κιλό σωματικού βάρους. Όταν αυτό πήγε καλά, μια δεύτερη υποομάδα έξι ατόμων έλαβε 0,45 mg/kg. Στη συνέχεια, άλλοι έλαβαν 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg και η τελική υψηλή δόση του 1 mg/kg δόθηκε σε επτά συμμετέχοντες. Η πρώτη υποομάδα που έλαβε τη χαμηλότερη δόση παρακολουθήθηκε για 18 μήνες, ενώ η υποομάδα που έλαβε την υψηλότερη δόση έχει παρακολουθηθεί για μόλις τρεις μήνες μέχρι στιγμής.

Οι ερευνητές παρατήρησαν μια εξάρτηση από τη δόση τόσο στην ποσότητα της PCSK9 που εξουδετέρωσε η θεραπεία όσο και στο μέγεθος της μείωσης της LDL· όσο μεγαλύτερη ήταν η δόση, τόσο λιγότερη ήταν η PCSK9 και τόσο χαμηλότερη η LDL. Για τη χαμηλότερη δόση, τα μέσα επίπεδα PCSK9 μειώθηκαν κατά 51 τοις εκατό, ενώ η μέση LDL μειώθηκε κατά 9 τοις εκατό. Για την υψηλότερη δόση, τα μέσα επίπεδα PCSK9 μειώθηκαν κατά 88 τοις εκατό, με τη μέση LDL να μειώνεται κατά 62 τοις εκατό.

Θεραπευτική προοπτική

Οι συμμετέχοντες ήταν όλοι άνθρωποι που είτε είχαν εμφανίσει καρδιαγγειακή νόσο σε πρώιμο στάδιο της ζωής τους (σε ηλικία 55 ετών ή κάτω για τους άνδρες ή 65 ετών για τις γυναίκες) είτε ήταν άνθρωποι που είχαν μια κληρονομική πάθηση που προκαλούσε υψηλή χοληστερόλη.

Το φάρμακο αναπτύχθηκε από τη Verve Therapeutics, η οποία εξαγοράστηκε πέρυσι από την Eli Lilly έναντι 1,3 δισεκατομμυρίων δολαρίων. Ενώ η Verve δοκιμάζει το φάρμακο σε άτομα που διατρέχουν μερικούς από τους υψηλότερους κινδύνους από την υψηλή χοληστερόλη, ο συνιδρυτής της και νυν Ανώτερος Αντιπρόεδρος της Lilly, Σεκάρ Καθιρεσάν (Sekar Kathiresan), ελπίζει να δει τη χρήση του να επεκτείνεται, παρέχοντας μια επιλογή για ασθενείς με υψηλή χοληστερόλη που δεν απαιτεί ισόβια διαχείριση με φάρμακα, όπως οι στατίνες.

Ο Ριγιάζ Πατέλ (Riyaz Patel), συν-συγγραφέας της δοκιμής και καρδιολόγος στο Barts Health NHS Trust και καθηγητής καρδιολογίας στο University College του Λονδίνου, συμφώνησε. Σε δήλωση που εξέδωσε η Lilly, ο Πατέλ ανέφερε ότι τα πρώιμα δεδομένα ήταν «ενθαρρυντικά», υποδεικνύοντας ότι το VERVE-102 θα μπορούσε να «προσφέρει μια νέα προσέγγιση για την επίτευξη σημαντικής και διαρκούς μείωσης της LDL-C με μια εφάπαξ θεραπεία».

«Πολλοί ασθενείς με αυξημένη LDL-C πασχίζουν να επιτύχουν παρατεταμένο έλεγχο, παρά τις συνεχιζόμενες προσπάθειες με τα φάρμακα που είναι διαθέσιμα σήμερα, γεγονός που τους θέτει σε σημαντικό κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια. Με τη στεφανιαία νόσο να παραμένει μία από τις κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως, η ανάγκη για νέες προσεγγίσεις είναι πραγματική», δήλωσε ο Πατέλ.

Αν και οι ερευνητές και η Lilly είναι αισιόδοξοι, πρόκειται, επαναλαμβάνουμε, για μια πολύ μικρή, πολύ προκαταρκτική ματιά στη δράση του φαρμάκου σε κλινικό επίπεδο. Θα απαιτηθούν περαιτέρω δοκιμές, με περισσότερους ανθρώπους και μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης, για να αποδειχθεί πειστικά η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, εάν όλα πάνε καλά, η Lilly σημειώνει ότι ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ έχει ήδη χορηγήσει στο VERVE-102 τον χαρακτηρισμό «Fast Track» (ταχείας διαδικασίας) για επανεξέταση.