Από τον 4ο μέχρι τις αρχές του 15ου αιώνα η Μακεδονία αποτέλεσε βυζαντινή επαρχία, με κάποια διαλείμματα, όταν από το 972 μέχρι το 1014 πέρασε υπό τη μερική κυριαρχία των Βουλγάρων και από το 1316 μέχρι το 1341 υπό τη μερική κυριαρχία της Σερβίας. Από το 1430 ανήκε στην Οθωμανική Αυτοκρατορία.
Το 324 μ.Χ. η πρωτεύουσα του ρωμαϊκόυ κράτους μεταφέρθηκε στο Βυζάντιο. Η Μακεδονία, έτσι, αναπτύχθηκε ιδιαίτερα και κυρίως η πρωτεύουσά της Θεσσαλονίκη, η οποία βαθμιαία αποτέλεσε τη δεύτερη σε σπουδαιότητα πόλη της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας. Η περιφέρεια της Μακεδονίας συμμετείχε σε μεγάλο βαθμό στη διοικητική οργάνωση, στους πολιτικούς και τους στρατηγικούς προσανατολισμούς, όπως και στην εκκλησιαστική διοίκηση. Μέρχρι τον 7ο μ.Χ. αιώνα ο πληθυσμός της Μακεδονίας παρέμεινε ουσιαστικά αμετάβλητος. Τότε άρχισαν, με την άδεια των βυζαντινών αρχών, να δημιουργούνται σλαβικοί θύλακες, γνωστοί ως «σκλαβηνίες».
Κοιτάζοντας εκ των υστέρων τις ρίζες και την πορεία των Ελλήνων Μακεδόνων, βλέπουμε ότι κατά τη διάρκεια αυτής της μακρινής διαδρομής τα εθνολογικά ζητήματα επιλύονταν έτσι όπως εξυπηρετούσαν τις ανάγκες των εκάστοτε διοικούντων.
Το Βυζάντιο ήταν μία αυτοκρατορία που εμπεριείχε πολλούς λαούς. Όλη η Μακεδονία ανήκε στο Ανατολικό Κράτος του Βυζαντίου. Χώριζαν, όμως, και περιλάμβαναν το βορειοδυτικό μισό της Μακεδονίας στο έβδομο «θέμα» της διοίκησης, που έφερε το όνομα Ιλλυρικό, ενώ το όγδοο περιλάμβανε, με το όνομα Μακεδονία, το νότιο μισό της «ιστορικής Μακεδονίας», τη Θεσσαλία και ένα τμήμα της Ηπείρου. Στη βυζαντινή περίοδο ο λαός αισθανόταν, λίγο ως πολύ, ως ένα συμπαγές σύνολο και, σαν τέτοιο, δεν θεωρούσε ότι κινδύνευε από άλλους με τον διοικητικό αυτό χωρισμό. Τους Ιλλυριούς, όμως, τους ήξεραν ως ξένους και βάρβαρους.
Αν κοιτάξει κανείς, από την αρχή, την ιστορία της Λυγκιστίδας (την περιοχή της Φλώρινας) θα δει ότι η εκάστοτε συμμαχία τους με τους γείτονες, τους συγγενείς τους, προς τα δυτικά και νότια εξαρτιόταν, πάντα, από την προσφορά τους, ή όχι, να τους βοηθήσουν στο να διώξουν όσο το δυνατό πιο μακρυά τους Ιλλυριούς. Η διοίκηση της Ιλλυρίας, μετά τον διοικητικό χωρισμό αυτό, ήταν στις ιταλικές δαλματικές πόλεις, πιθανόν στα Σκόδρα. Μοιραία, λοιπόν, θεωρούσαν τους Μακεδόνες ως δεύτερης κατηγορίας υπηκόους.
Αλλά το χειρότερο ήταν όταν περιήλθε το Ιλλυρικό στο Δυτικό Ρωμαϊκό Κράτος και όταν το Βυζάντιο άφησε την επαρχία αυτή στον βασιλιά των Γότθων Αλάριχο. Έτσι οι μισοί Μακεδόνες προδόθηκαν. Έπειτα, ήταν πάρα πολύ εύκολο, μετά το έτος 400 μ.Χ., να εισρέουν στη Βόρεια και Κεντρική Μακεδονία ξένοι πληθυσμοί, ειρηνικά τις περισσότερες φορές, αφού αυτό τους επιτρεπόταν εάν επρόκειτο να αναζητήσουν εργασία.
Μοιραία υπήρξαν και τα ιδιαίτερα «οφίτσια» που έδωσε ο Ιουστινιανός στον αρχιεπίσκοπο της γενέτειράς του, Αχρίδας, το 535. Του έδωσε μεγάλα εκκλησιαστικά προνόμια, αλλά και εκκλησιαστική και διοικητική αυτονομία. Είχε υπό τη δικαιοδοσία του – και αυτό είναι το καινούργιο – και τους χριστιανούς Σέρβους και τους Πρωτοβούλγαρους, τα φινο-ταταρικά φύλα που αφομοιώθηκαν από τους Σλάβους της διευρυμένης περιοχής τους, δηλ. το δυτικό μισό της Χερσονήσου του Αίμου. Η Μητρόπολη της περιοχής αυτής ήταν μάλιστα ανεξάρτητη από το Πατριαρχείο. Της έδωσε χαρακτηριστικά και το περήφανο όνομα της «Πρώτης Ιουστινιανής».
Όμως ο Ισουστιανιανός το έβλεπε χριστιανικά. Αφού το Βυζάντιο εκχριστιάνισε τους Σλάβους, τότε – εκκλησιαστικά τουλάχιστον – όλοι ήταν το ίδιο. Έπειτα, ήταν και μια αντίδραση για την απονομή από τον Πάπα της Ρώμης στον Βούλγαρο επίσκοπο, ο οποίος μετέφερε την έδρα του από το Πρέσλοβο στο Τύρνοβο, τον τίτλο του Πατριάρχη Βουλγαρίας. Η «αστοχία» φαίνεται να βαρύνει εκείνους τους αρχιεπισκόπους της Αχρίδας που θέλησαν να υπαγάγουν στη δικαιοδοσία τους όλους τους Σλάβους, έστω και αν αυτοί δεν βρίσκονταν στην περιφέρειά τους, χωρίς την έγκριση από το Οικουμενικό Πατριαρχείο. Το κριτήριο που προέβαλαν για την επιλογή των χωριών, πόλεων κλπ στην επιρροή και δικαιοδοσία τους ήταν τα τοπωνύμια! Έτσι, όπως παρατηρείται από την ιστορική έρευνα του Κλ. Νικολαΐδη, στη βιβλιοθήκη της μονής των Ιβήρων, υπάρχει παλίμψηστο με τον αριθμό 4407-287 του Ι’ αιώνα, στο οποίο οι Επίσκοποι, οι υποκείμενοι στον αρχιεπίσκοπο Αχρίδος, αναφέρονταν με δύο ονόματα. Ευνοήθηκε, γενικά, ο εκσλαβισμός, παρά τις αντιδράσεις του Οικουμενικού Πατριαρχείου για συνολική και όχι τοπική ρύθμιση των προβλημάτων, όπως στην περίπτωση της διεύρυνσης των αρμοδιοτήτων της Μητροπόλεως Πελαγονίας, με κέντρο της το Μοναστήρι, που έφθανε έως τη Μεγάλη Πρέσπα – το σύνορο με τους Ιλλυριούς.
Από τον 6ο μ. Χ. αιώνα όλοι αγωνίζονταν για να προσηλυτίσουν στον Χριστιανισμό τους λαούς της ευρωπαϊκής Ανατολής. Τους επέτρεπαν να έρχονται στις ελληνικές περιοχές, προκειμένου να εργασθούν στις εκτάσεις των γαιοκτημόνων. Έτσι, ειρηνικά κάποιες φορές, με επιδρομές όμως τις περισσότερες, με τις καθόδους αυτές άρχισαν να πολλαπλασιάζονται οι γνωστές «σκλαβηνίες», θύλακες Βουλγάρων στα ενδότερα του Βυζαντίου. Συνήθως, επειδή υπερτερούσαν οι Έλληνες, η αφομοίωση των Σλάβων γινόταν εύκολα. Σταδιακά, όμως, άρχισε να γίνεται κατάχρηση της καλοσύνης και οι «καταδιωκόμενοι» από τους Ούνους «Σέρβοι Σλάβοι» έπαιζαν τους κυρίους στις περιοχές που τους φιλοξενούσαν. Χρειάστηκε να επέμβει ο αυτοκράτορας Ηράκλειτος για να τους βάλει στη θέση τους. Τους έδωσε μάλιστα χωράφια και σπίτια. Πρέπει να σημειωθεί ότι η Αχρίδα ήταν πάντοτε, και για τους Ρωμαίους, αλλά και για τους Βυζαντινούς, κομβικό σημείο καθώς από εκεί περνούσε η Εγνατία Οδός από τη Θεσσαλονίκη προς το σημερινό Δυρράχιο. Από την Αχρίδα υπήρχαν δρόμοι και προς τον βορρά. Έτσι, παρατηρείται ότι πολλές από τις μάχες των Βυζαντινών στόχευαν στην κατοχύρωση της Αχρίδας.
Από όλους σχεδόν τους ερευνητές συνοψίζονται σε τρεις οι παράγοντες που έσωσαν την Ελληνική Μακεδονία κατά την τουρκοκρατία και κατά την προετοιμασία των εθνικών βαλκανικών επαναστάσεων: πρώτον, η σπουδαία διπλωματία του Οικουμενικού Πατριαρχείου, όπως του Οικουμενικού Πατριάρχη Κυρίλλου Α΄ Λούκαρι, δεύτερον, η συμβολή των επωνύμων Φαναριωτών, όπως του Ευγένιου Βούλγαρη, αλλά και των Ελλήνων της διασποράς. Τρίτος παράγοντας είναι η περίπτωση της Δυτικής Μακεδονίας, όπου, κατά τα τέλη του 18ου αιώνα, υπήρχαν περίπου 100 καπετανάτα με περίπου 15.000 ένοπλους πατριώτες.
Το 863 μ.Χ. μετά από αίτημα του Σλάβου ηγεμόνα τις Μοραβιάς Ρατισβλάβου, επί αυτοκράτορα Μιχαήλ του Γ’ ο Πατριάρχης Φώτιος επέλεξε τους Μεθόδιο και Κύριλλο, για το δύσκολο έργο του εκχριστιανισμού των Σλάβων. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποίησαν ένα νέο αλφάβητο, που αποδίδεται στον Κύριλλο, βασισμένο στο ελληνικό, το οποίο μπορούσε να αποδώσει τους φθόγγους της σλαβικής γλώσσας. Σε αυτό το αλφάβητο, που ονομάστηκε Γλαγολιτικό, μετέφρασαν την Αγία Γραφή, πολλά λειτουργικά και θεολογικά βιβλία, όπως επίσης και αποσπάσματα από τη χριστιανική λειτουργική υμνολογία. Επάνω σ’ αυτό, στο Γλαγολιτικό αλφάβητο, στηρίζεται και η σημερινή Κυριλλική γραφή.
Ορόσημο στη Μακεδονική ιστορία αποτελεί το 961, όταν ο μοναχός Αθανάσιος ίδρυσε την πρώτη ελληνική μονή στον Άθω και το πρώτο ελληνικό ιεροδιδασκαλείο γύρω από τον ναό της Αγίας Λαύρας. Την ίδια εποχή, 976-1025 επί Βασιλείου Β’ του Βουλγαροκτόνου, έγινε η επανάσταση των αδελφών Κομητοπούλων στη Βουλγαρία για την αποτίναξη της Βυζαντινής κυριαρχίας. Ο Σαμουήλ Κομητόπουλος ξεκίνησε τις ληστρικές επιδρομές του από τις Πρέσπες, καρδιά του Βουλγαρικού κράτους του, και για μια ολόκληρη δεκαετία η Μακεδονία με επίκεντρο τη Θεσσαλονίκη, η Θεσσαλία και άλλες βυζαντινές επαρχίες, γνώρισαν απερίγραπτες συμφορές. Τέλος ο Βασίλειος, μετά τη συντριπτική ήττα των Βουλγάρων σε Κλειδί και Κίμβα Λόγγο, το σημερινό Ρούπελ στις Σέρρες, στην κοιλάδα του Μελενίκου – Στρούμνιτζας (1014) και τελικά μετά τον θάνατο του Σαμουήλ, κατέλυσε το βουλγαρικό κράτος και το ενέταξε στο Βυζάντιο.
Το 1018, μετά την άλωση της Αχρίδας από τους Βυζαντινούς, ο «Βουλγαρικό Πατριαρχείο» καταργήθηκε. Ιδρύθηκε η «Βουλγαρική Αρχιεπισκοπή Αχρίδας» την οποία κατείχε ιεράρχης ελληνικής εθνικότητας που βρισκόταν εκκλησιαστικά υπό το Οικουμενικό Πατριαρχείο Κωνσταντινουπόλεως, η οποία διατηρήθηκε μέχρι τις αρχές του 18ου αιώνα